近期研究发现，复发 / 难治的急性和慢性淋巴细胞白血病（ALL/CLL）患者可以通过输注自身经过基因修饰的 T 细胞获得长期缓解，这种 T 细胞主要是靶向 CD19 的嵌合抗原受体（CAR）  T 细胞。CTL019 是通过慢病毒体外修饰 T 细胞的第二代抗 CD19 T 细胞的生产技术。因此，抗 CD19 CAR T 细胞治疗需要自身 T 细胞扩增和植入，但是 CLL 患者的 T 细胞非常难扩增。 

为了解决 CAR T 在 CML 患者中产生困难及疗效不佳的问题，美国的 Marcela 教授等运用了依鲁替尼联合 CAR T 治疗以改善疗效，相关研究发表在最新的 BLOOD 杂志上。

CLL 是最常见的成人白血病，他的特点是起源于单克隆的无功能 B 细胞不断累积。CLL 的发病机制核心是早期免疫缺陷，这使得肿瘤扩增并且逃避了免疫监视。研究 CLL 先天或获得性免疫系统功能时发现，自然杀伤细胞和 T 细胞绝对数，以及低丙球蛋白血症可以预测患者总生存率。

CTL019 技术产生的细胞在体内应对肿瘤时会有很强的增殖反应，因此这种基因修饰的 T 细胞在体内持久存在。但 CTL019 相关研究发现难治 / 复发 CLL 患者的完全缓解率比难治 / 复发 ALL 患者明显低；其他多项研究也发现 CAR  T 细胞在 CLL 患者中疗效比在 ALL 患者中差。因此，CLL 患者的自身 T 细胞特质使得产生 CAR  T 细胞并使其发挥治疗作用变得困难。

研究者假设内源性 T 细胞区室状态有助于产生 CAR T 细胞并在血液系统肿瘤中发挥其治疗作用，但因为疾病、治疗等因素，CLL 患者来源的 T 细胞功能不良。一些标准的 CLL 治疗方式，包括烷化剂、苯达莫司汀、激素和阿伦单抗等，对 T 细胞功能有极深的负面影响，这在某种程度上似乎加重了 CLL 患者 T 细胞缺陷。

依鲁替尼作为第一种布鲁顿酪氨酸激酶不可逆性抑制剂也许可以不仅仅避免对 T 细胞区室的副作用，也可以同时改善 T 细胞抗肿瘤免疫效应。也有研究发现联合依鲁替尼和 PD-L1 可以改善 T 细胞抗肿瘤作用。

这些发现让研究者推测依鲁替尼可以增强 CAR  T 细胞治疗疗效，无论是在 CAR  T 细胞扩增还是产生阶段还是与 CAR  T 细胞共同作用。研究者发现，延长依鲁替尼治疗疗程可以恢复 CLL 患者 T 细胞功能并且依鲁替尼增强了异种白血病模型中 CAR  T 细胞活性及植入。

因为涉及到 CAR  T 细胞的产生，为了评估 CLL 患者中依鲁替尼治疗对 T 细胞区室的影响，研究者分析 CLL 患者在接受依鲁替尼治疗中 T 细胞免疫表型和功能的特点。研究者发现接受大于等于 5 疗程的依鲁替尼治疗后， CD19 为靶点的 CAR  T 细胞扩增（ CTL019）得到改善，表现为 PD-1 在 T 细胞表面表达下调，同时 B 细胞表面 CD200 下调。

为了验证这些发现，研究者观察了 3 例接受依鲁替尼治疗超过 1 年的患者，将患者 T 细胞收集体外扩增，体外进行 CTL019 生产后患者体内扩增并取得临床疗效。

最后，研究者发现在异种耐药人 ALL 和 CLL 动物模型中依鲁替尼治疗并不会损害 CAR T 细胞功能，甚至改善了 CAR T 细胞的植入、肿瘤清除作用和动物生存。这些发现提示依鲁替尼增强了  CAR  T 细胞功能同时建议临床研究考虑联合治疗。研究同时发现改善 T 细胞功能也可以增强依鲁替尼在 CLL 患者中的疗效。